浅谈支持美国药物上市的确实证据

  • 2020-11-13 16:55
  • 作者:端鹏
  • 来源:百事2平台


  美国FDA批准药物上市的关键在于是否有足够的确实证据 (substantial evidence) 。


  确实证据第一次正式出现在1962年,即美国国会制定法律第一次要求上市药物不仅要有效而且要安全 。该法案将确实证据定义为:在科学评估支持药物有效性的临床研究所得到的一系列临床证据后,能够公平负责地得出:该药物在规定的药物标签使用条件下具有其声称的功效。


  FDA在1998年颁布的《支持化学药以及生物药药效的临床依据的指南》以及最近颁布的《证明化学药物和生物药物药效的确证证据的指南》中,进一步对怎样建立药物药效的确实证据做了诠释,并列举了能够建立确实证据的两种情况:一是两个关键性临床试验(pivotal efficacy trial)证明了药物的有效性和安全性;二是一个关键性临床试验再加足够的证实性证据(confirmatory evidence)。第一种情况是指药物药效的确实证据一般需要两个关键性临床试验中得出的数据,从而在统计学上减少药物疗效的假阳性(一个临床试验的统计学显著性差异p=0.05,两个临床试验意味着假阳性几率为1/40或者0.025)。第二种情况是解释另外一种情形,即对只有一个关键性临床试验数据时如何获得确实证据做出了解释:一个关键性临床试验再加有关药效的证实性证据,在某些情况下足以支持药物有效性时,可被视为构成确实证据。这两种情况给FDA在审批时带来一些灵活性。 1998年的FDA指南里对何时可以采用一个关键性药效试验和证实性证据支持确证性数据举了很多例子。


  据统计,FDA 在2005-2012年间批准了188个新分子药物的206个适应症,这206个适应症的批准大部分(73.2%)依据于两个或两个以上关键性临床试验的数据,属于第一种情况;36.8%的适应症的批准依据于一个关键性药效临床试验,属于第二种情况。


  既然药物确实证据多数情况下来自于至少两个关键性临床试验的数据,那么如何设计这两个关键性临床试验呢?


  最简单的方法就是采用两种相同的设计(重复性设计),但这样的设计有其局限性。如果两个同样设计的临床试验得出一致的结论,虽然可以在统计学上极大程度消除假阳性,但是无法排除其他因素,诸如试验方案设计,有效性终点选择,临床试验执行,临床样品分析和数据方法等因素带来假阳性的影响。另外,依次进行两个同样的关键性临床试验有可能带来伦理上的问题:比如,前一个成功的安慰剂对照的三期试验如果证明试验药物效果显著,那么后一个临床试验如果还采取安慰剂对照的话,就会面临将病人安排至安慰剂组的伦理合理性问题。因此,在设计第二个药效试验的时候可以考虑不同的临床设计,比如引入不同的临床终点等或不同分层的病人人群。


  虽然两个关键性药效试验能够很大程度上减少统计学上假阳性的风险,但实际操作时不能机械执行关键性临床试验的次数要求。有时,一个国际多中心临床试验,有比较广的入选标准,并且病人人数多或更具多样性,同时充分考虑很多影响药物疗效的因素,比如合用药物或既往药史,不同疾病进展状态,年龄和种族等众多协变量,它比两个入选标准窄的关键性药效试验更能证明药物的有效性和安全性,而且这种情况下得到验证的药物有效性更贴近药物在真实世界中复杂、多样性环境下使用的情况。当然,一个这样的多中心试验是否能够获得成功,很多时候需要在不同的试验亚组(sub cohorts)中验证药效和安全性的统一性。比如证明在不同人种或不同年龄、性别等亚组分析时,有效性和安全性是一致的。


  要确定到底是需要一个或多个关键性临床试验,有时也要看药物适应症情况。很多癌症适应症方面的药物批准是基于一个关键性临床试验,而且很多临床确实证据是来自于单臂试验的数据。在FDA 2005-2012年间批准的有关癌症的41个适应症中,只有不到20%(19.8%)的适应症的批准依据于两个或两个以上的关键性临床试验。有文章研究了FDA在2000~2016年间批准的100个癌症方面适应症的新分子药物,发现35个(35%)药物批准依据于一个关键性临床试验(20个是随机对照试验,15个是单臂试验)。在这35个药物批准里,66%(23个)的临床试验是大型的多中心试验(中位病人数 301 ,中位临床点为 63 个中心) 。 并且,在这些试验的亚组分析里,66%(23/35)的临床实验有着统一的疗效。


  以上提到的癌症适应症里很多可以属于孤儿药。为了促进孤儿药的研发,FDA推出了孤儿药认证制度。取得该认证的药品可获得税收、减免上市申请费、额外的数据独享期等一系列优惠条件。在这种背景下,孤儿药研发和报批逐年增加。据统计,2006-2017年间,FDA批准的创新药物中,孤儿药的比例由2006年的29%逐渐增加到2017年的39%。既然孤儿药的患者数量少而且孤儿药的开发可以获得一系列优惠政策支持,那么对于孤儿药的临床开发,FDA会不会适当放松对确实证据的要求呢?


  首先,FDA不会因为是孤儿药就放松对药物安全性和有效性的总体要求。但由于孤儿药的特殊性(比如病人数量少以及临床急需等),孤儿药的临床开发和其他创新药的开发还是有一定区别的。据统计,2004年到2010年批准的治疗癌症的所有创新药中,属于孤儿药的,其批准的关键性临床试验和那些非孤儿药相比:临床试验样本数较少(平均96  vs. 平均290);只有30%的关键性临床试验为随机对照试验(非孤儿药为80%);并且只有4%的孤儿药关键性临床试验为双盲设计。另有研究统计了1995-2006年间FDA批准的神经性疾病的创新药,孤儿药的关键性临床试验和非孤儿药相比总体样本量小,更多为开放性非随机临床试验,而且74%的孤儿药只进行了一个关键性临床研究;而所有的非孤儿药均进行了至少两个关键性临床试验。当然可能有其他一些因素导致了孤儿药临床开发在以上统计上所表现的区别。比如,相较于非孤儿药来说,孤儿药获得其他快速审批程序的比例相对较高,比如:2014-2017年间批准的孤儿药创新药中,有80%获得了FDA的优先审批;2011-2014年间批准的孤儿药创新药中,有将近一半还收到了FDA的加速批准。这也是为什么我们会看到在FDA加速批准通道下批准的药物很多是基于一个关键性药效试验的原因。当然对于加速批准通道下批准的药物,一般会要求申报者上市后继续开展安全性和有效性的研究,比如进行临床3期试验以获得完全批准。所以在设计临床试验建立药物的确实证据的时候,应该充分考虑药物的适应症情况、临床需要以及与现有临床标准治疗相比的优点等,要具体问题具体分析。


  最后,确定了药物有效并不能保证获得FDA的批准。因为确实证据还包括药物的安全性和质量。有时候,药物的安全性也决定药物的研发需要几个关键性药效临床试验,即有多少病例的安全性数据。ICH E1的指南对于药物批准前所具有的安全性数据的病例数有过一个推荐:即对于那些需要长期服用的药物来说,至少需要有100例服用药物超过12个月的病人的安全性数据,以及至少300例服用药物超过6个月的病人的安全性数据,并且药物在批准前,其安全性建议在1000-1500名病人中验证过。Ruben等研究了2000-2010年欧盟批准的创新药物,发现80%的药物在批准的时候基本满足了ICH E1对安全性数据病例数的推荐。当然,ICH E1的这个规定只是一个建议,需要多少病人的安全性数据要根据具体问题来分析,一般与药物的情况以及适应症有关。此外,很多药物获得加速批准的时候,临床安全性数据病例数有限,因此很多时候都被监管机构要求上市后继续研究药物的有效性与安全性。


  随着科技的发展,临床研究的日新月异以及药物开发更加国际化,包括中国在内的各国药品监管机构也在不断学习新的科学知识和对疾病的了解,并且在和药物开发企业的积极探讨中不断改善修订有关临床研究的指南。当前,在药物研发时需要几个关键性临床试验,如何设计最佳的临床试验方案没有一个统一的标准。作为一个药物开发者,应该根据自身药物的情况,根据各国监管机构的要求和当地适应症的治疗情况,制定科学有效的药物临床试验计划,并且及时与监管机构协商取得共识。(端鹏 Parexel)


  参考文献:


  1. The FD&C Act section 505(d) (21 U.S.C. § 355(d)).

  2. FDA Guidance for Industry: Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products. Center for Drug Evaluation and Research; Center for Biologics Evaluation and Research. 1998

  3. FDA Draft Guidance Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products. Center for Drug Evaluation and Research; Center for Biologics Evaluation and Research. 2019

  4. Clinical Trial Evidence Supporting FDA Approval of Novel Therapeutic Agents, 2005-2012. Nicholas S et al. JAMA. 2014;311(4):368-377.

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166348/

  5. Single pivotal trials with few corroborating characteristics were used for FDA approval of cancer therapies。Ladanie A. et al. Journal of Clinical Epidemiology Volume 114, October 2019, Pages 49-59.

  6. Number of Patients Studied Prior to Approval of New Medicines: A Database Analysis。Ruben G. Duijnhoven1,2, Sabine M. J. M. Straus2,3, June M. Raine4 , Anthonius de Boer1 , Arno W. Hoes5 , Marie L. De Bruin1,2. PLOS Medicine. 2013.Vol 3. Issue 10. e1001407

  7. Characteristics of clinical trials to support approval of orphan vs nonorphan drugs for cancer. Aaron S Kesselheim  1 , Jessica A Myers, Jerry Avorn. JAMA?2011 Jun 8;305(22):2320-6

  8. Pivotal Studies of Orphan Drugs Approved for Neurological Diseases.Mitsumoto J, Dorsey ER, Beck CA, Kieburtz K, and Griggs RC.  Ann Neurol. 2009 Aug; 66(2): 184–190.


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(责任编辑:李硕)

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